上杉谦信原名长尾景虎，是越后守护代长尾为景之子，幼年为虎千代。天文十七年（1548年），19岁的上杉谦信取代其兄长尾晴景担任家督，进驻春日山城。天文二十年（1551年），上杉谦信平定了越后国的敌对势力，成为越后之主。
　　上杉谦信在平定越后之后，便开始了漫长的信浓、关东征伐。他与信浓的武田信玄、相模小田原的北条氏康连年对阵，进行了数次大规模的合战。但是，与其他武将不同，上杉谦信作战并非是为了攻城略地，而是为了“义”：天文二十一年（1552年），关东管领上杉宪政遭到相模国的北条氏康攻击，弃平井城逃出，逃往上杉谦信的越后国避难。上杉谦信热情款待，并为其安排住所。其后上杉谦信派兵讨伐北条氏康，也展开了14度出兵关东的序幕。天文二十二年（1553年），被武田信玄的大军逐出信浓国的信浓守护小笠原长时等人也来到上杉谦信处求救。上杉谦信与武田信玄的5次川中岛战役也由此而起。由此可见，上杉谦信作战并非为了领土扩张，而是为了“义”。这在“无义战”的战国时代极为少见。

　　永禄四年（1561年）闰3月16日，上杉宪政将关东管领之位让与上杉谦信，仪式在镰仓府的鹤冈八幡宫举行。从此，原姓长尾的谦信改姓上杉。上杉谦信的性格本就忠厚，继任关东管领之后，更是将平定关东作为首要目标。

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　　上杉谦信素有名将之称，更被后世褒奖为“越后之龙”、“军神”。他有一种与生俱来的敏锐判断力，这使他能在战场上依据形势当机立断。而且，他还拥有战斗力超群的8,000精兵，可称兵强马壮。若从经济实力上说，他所掌握的越后国（现新泻县）是稻米的重要产地，还出产可制成布料的经济作物青苧。除此之外，越后国还有储量丰富的矿山。这些物产都为上杉谦信逐鹿天下提供了坚实的经济基础。所以，与上杉谦信同一时代的大名中，很多认为他是最可能夺取天下。

　　但是，纵然有近万精兵，富足物产，上杉谦信还有着急公好义的性格。所以，继任了关东管领，接过了上杉宪政重任的上杉谦信不得不把平定关东当做首要任务。因此，围绕着信浓国的归属，上杉谦信与武田信玄进行了旷日持久的对峙拉锯战，漫长的战争耗费了彼此的时间和精力，更让织田信长渔翁得利。在战国时代，可以和织田信长一决雌雄的武将只有甲斐的武田信玄和越后的上杉谦信。信玄与谦信若能联手，织田信长使尽浑身解数也难敌。但是，武田信玄与上杉谦信非但没能联合，更在川中岛数次大战，徒然耗费了双方的兵力，并把天下拱手让给了信长。

　　天正元年（1573年），武田信玄在上洛途中猝死。据《日本外史》所载，当武田信玄的死讯传来之时，正在用餐的上杉谦信立刻将筷子掷于地上，放声大哭起来。侍从茫然不解，谦信哽咽着说，信玄一死，世间再无此般英雄男儿。《松邻夜话》还中记载上杉谦信在武田信玄死后，为了表示哀悼，禁止春日山城奏乐3天。虽然英雄之间惺惺相惜的事例并不罕见，但这两个传说更可能是后人杜撰。上杉谦信为人方正，而武田信玄为夺家督之位不惜流放亲父，后又逼死亲子，在行军作战中也善用诡计。上杉谦信可能对武田信玄并无好感。所以，信玄死后，谦信放声大哭的可能性不高。

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　　武田信玄病死，上杉谦信和织田信长之间的矛盾骤然激化。上杉谦信和织田信长的性格截然不同，像是光谱的两端：上杉谦信孤高有原则，织田信长素来不拘泥于世俗礼仪，自小有怪人之称。所以，两人对彼此都有恶感。据史料所载，织田信长虽然在与上杉谦信书信来往之时颇为恭谨，但私下称呼谦信为“呆子”，意在讽刺谦信为人迂阔刻板。
　　天正元年（1573年）织田信长与第15代将军足利义昭正式决裂，信长将将军逐出京都，室町幕府就此而亡。织田信长不敬主君的行为令上杉谦信甚为不满，而此后，流亡中的足利义昭也来到上杉谦信处请求其率兵进京辅佐。端方重义的上杉谦信自然义不容辞。

　　若要上京，必须保证从越后国上洛的沿线运兵路线。天正四年（1576年），上杉谦信发兵能登，围攻七尾城。城主向织田信长求救，信长指派柴田胜家率大军30,000人前来救援，织田军人数虽多，却被上杉谦信击败，史称“手取川之战”。次年12月18日，上杉谦信回到越后国的春日山城，12月23日发出远征总动员令，并定天正六年（1576年）3月15日为远征开始之日。上杉谦信的上洛之行可称万事俱备，只欠东风。

　　但是，离远征只有数日的3月11日（一说3月9日），上杉谦信在酒宴中起身如厕，但久久不回。侍从前去寻找，发现上杉谦信晕倒厕中，面色苍白，人事不省。家臣百般延医请药，但上杉谦信一直昏睡不醒。在3月13日未刻（14点左右），战国最有天赋的武将上杉谦信在昏迷中停止了呼吸。
　　上杉谦信享年48岁。
　　其实，自上杉谦信死后，春日山城中便一直流传着奇怪的传说。
　　上杉谦信家中有位名叫柿崎景家的家臣，柿崎景家在战场上是一员猛将，同时又极善于养马，因此被上杉谦信任命为战马的管理人。柿崎景家有一次清点战马数量时，发现数目过多，便把暂时不用的一批马集中起来，运至京都附近出售。恰巧，当时在京都的织田信长看中了其中一头，便买了下来。

　　织田信长将马带回，试骑之后，十分满意。便特地给柿崎景家写了一封感谢信，夸奖他养马的技术了得。
　　但是，可能是为了避免被猜忌，柿崎景家并未把这一经过告诉主君上杉谦信。多年之后，上杉谦信得知此事，顿时怒发冲冠。一向对织田信长颇为厌恶的谦信怀疑柿崎景家与信长私下勾结，图谋不轨。于是激怒之下处死了柿崎景家。
　　柿崎景家死于天正五年（1577年）11月7日，但是，从那之后，上杉谦信每每在夜间醒来，总会看见景家一身白衣站在床前，想要诉说自己的冤屈。所以，上杉谦信的猝死，可能是柿崎景家的冤魂诅咒使然。
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　　当然，鬼神之说，皆属虚妄。从现代医学的视角来看，上杉谦信摔倒之后一直昏迷不醒，可能是脑溢血的症状。上杉谦信有“酒豪”之称，每日不可无酒，甚至在战场上也不例外，往往在出阵之前还要在马上饮尽一杯。他也不喜与人对饮，最喜欢大碗独酌。但他又是严格的佛教徒，一生茹素，饮食极为质朴。所以，上杉谦信每天的下酒菜仅有味噌和腌梅干。过量饮酒加上每日大量进食味噌、腌梅干等高盐分食物，可能会导致高血压，而最终引起脑溢血。从上杉谦信的生活方式，脑溢血一说最为可信，也是流传最广的死因。

　　在战国群雄中，上杉谦信是最有可能击败织田信长的武将，所以，他猝死的消息传出，引起不小的震荡。3月15日，上杉谦信的葬礼举行，谦信的遗体上披挂着他出征时的盔甲，带着他最心爱的战刀。他的遗体被移入容器中密封，葬于春日山城，后被送于米泽（现山形县米泽市）安置。直到今天，日本山形县米泽市中还有为上杉谦信而建的上杉神社。