自这次张骞出使西域后，汉武帝多次派卫青、霍去病率军西进驱逐匈奴，同时遣使者与西域诸国交往。张骞出使西域本为贯彻汉武帝联合大月氏抗击匈奴的战略意图，但自出使西域后，西汉通过河西走廊，在政治、军事、文化、商业方面与西域频繁交往，汉武帝通过凿空西域，使“丝绸之路”开始崛起，中国的丝绸、陶瓷、茶叶等各种商品源源不断的通过这条通道流入西域，再辗转到欧洲。这条商道，后来也被称为“北方丝绸之路”。

　　张骞西行不仅为汉武帝带回了汗血宝马、葡萄、核桃、苜蓿、石榴、胡萝卜和地毯等西域特产，还带回了一条重要信息，正是这条信息，影响了后期西汉国家政策方针的重大调整。
　　张骞出使西域，在还未到达西域诸国前，便被匈奴俘获，在匈奴被困约10年后才择机逃脱。团队继续西进，翻过帕米尔高原，过大宛、康居、大月氏，大约于公元前128年前后，来到大夏国的蓝氏城（今阿富汗瓦齐拉巴德），总行程达“万二千里”。
　　使团在大夏国共停留了一年多。一天，大家闲着没事，便到市集逛逛，打算顺便了解一下这里的风土人情。当路过一商家时，意外发现这里正卖着产自蜀地的邛杖、蜀布。张骞非常惊讶与不解，便饶有兴趣地与老板聊了起来。从商家口里得知，大夏与身毒（印度）为邻国，身毒在大夏东南数千里，大夏与身毒经常有商贸往来，而滇越国（今云南大理、缅甸一带）的很多商品也通过身毒进入大夏进行贸易，这些邛杖、蜀布等商品便是从滇越一带流入。张骞还同时了解到身毒国的人文风貌，据商人说，身毒与大夏一样，皆属土著名族，那里气候炎热，且当地人作战时经常乘坐大象，身毒国临海。

　　日期：2020-07-07 09:05:23
　　张骞后来回到长安后，便把这条重要的信息告诉了汉武帝，引起了汉武帝的高度重视，身毒无疑也成了这时候朝廷上下议论纷纷的焦点。自此，中原王朝官员们终于第一次知道这个世界上还存在着一个叫身毒的国家，这个国家还是自己西南方的邻国。而且，很可能在张骞出使西域之前的秦朝或更早的古蜀，西南方向便早已有了一条自蜀地进入身毒、大夏及其他西域诸国的民间贸易商道。
　　张骞继续向汉武帝建言：“陛下，以臣之见，大夏发现有蜀地的商品，说明大夏距离蜀地不远。从目前的信息来看，如从中路的羌道进入大夏，那里路途非常险恶，羌人也会敌视；如果从北路进入大夏，则容易被匈奴截断；如果从蜀地过去，则是一条最佳道路，而且那个方向少有盗寇。”

　　对于张骞的话，具有高度战略眼光和不乏想象力的汉武帝非常认可和赞赏。西域的身毒、大夏、安息皆属于大国，北面还有大月氏、康居等国。汉朝的商品在西域诸国价格及利润都很高，通过凿通西南的蜀身毒道作为官道，不但可以让汉朝获取巨大的利润，还可以进一步扩大大汉在西南的疆域势力；此外也可以加强与西域诸国的关系，解除北方匈奴对汉朝的威胁。
　　于是汉武帝下定决心不惜一切代价，打通从西南通往大夏的官道，由官方参与商业贸易活动，以获取最大的战略利益及经济价值。
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　　通过出使西域的良好表现，此时的张骞已获得了汉武帝的极度信任，同时，张骞对西域信息也较熟悉，汉武帝经过深思熟虑，决定再一次派张骞出使西域，只不过这一次的方向不是北面，而是由西南的蜀身毒道进入大夏。
　　公元前122年，汉武帝火速将张骞从与卫青一道抗击匈奴的西北战场召回了长安，并封张骞为博望侯，给他下达了开通蜀身毒道的任务，此时自张骞出使西域回到长安不到3年。
　　张骞率部从长安出发，经剑阁道来到西南丝绸之路的起点成都，但并没有在这里停歇多久，因为他们的主要据点不在成都，而在长江边上、紧靠西南夷前线的犍为郡（今宜宾西南）。
　　张骞经过严密的准备和部署，派出了四支队伍以考察和外交身份从各个方向向身毒进发，四个方向分别为：成都及宜宾方向、青海南部方向、西藏东部方向、云南境内方向。四路使者兢兢业业，跟着地方的商队，一边与当地势力交涉，一边前行。哪知各行不到一两千里，就分别受到氐、榨、禹以及各滇越各少数民族势力的极力阻拦，皆交涉无果。使者队伍已不能继续前进，只能望着商队远去的背影，兴叹不已，此时，又逢匈奴进犯长安，张骞一行便掉转方向原路折返。

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　　在此次西进过程中，一队使者曾途经夜郎，夜郎在西南夷中属于实力相对较大的国家，在宴会中夜郎王问汉使：“汉孰与我大？”从此留下了“夜郎自大”的典故。直到约百年后的汉成帝河平年间，即公元前27年，夜郎胁迫周边22个小国反叛汉朝，夜郎王被新上任的郡守陈立所杀，夜郎国自此从历史上消失。
　　尽管这次张骞初次出使身毒失败，但能深入西南夷等地两千余里，也与前期的唐蒙和司马相如对“西南夷”的开发息息相关。公元前135年，即张骞出使西域4年后，时任番阳（今江西鄱阳东北）县令唐蒙，因吃到了蜀郡特产“枸酱”，而敏锐地嗅到了一条商道消息。为了建功立业，他于是毛遂自荐，上书朝廷，建议打通夜郎道，开发西南夷。汉武帝同意了他的上书请求，任唐蒙为中郎将，奉命出使夜郎及西南夷，说服各地势力归属于汉。经过5年的努力，唐蒙先后出使夜郎与西南夷，通过各种安抚，甚至动用了武力，最终达到目的，在西南边境建立了犍为郡，还曾因此斩杀过军队和部族首领。唐蒙的过激行为，引起了蜀地百姓，以及少数民族部族的骚动与不满。公元前130年，汉武帝派司马相如进入蜀地，招抚西南夷。司马相如充分发挥其细腻心思与辞赋才华，针对实际问题，先后作赋文《喻巴蜀檄》、《难蜀父老》，动之以情，晓之以理，并罗列焦点问题一一作答，让开发“西南夷”的工作取得了突破性成果。邛、笮、冉等西南夷势力首领纷纷归顺汉朝，解除关隘，开通官道，使西汉的西南疆域势力得到进一步扩展。

　　其实，在唐蒙、司马相如以及张骞之前的春秋战国时期，西南各族人民就已经在崇山峻岭中开辟了一条通向南亚次大陆及中南半岛的民间“走私通道”。西南商人的马队驮着蜀布、丝绸和漆器等商品从蜀地出发越过高黎贡山后，抵达腾越（今腾冲）与印度商人交换商品。或继续前行，越过亲敦江和那加山脉到印度阿萨姆邦，然后沿着布拉马普特拉河谷再抵达印度平原。后来，这些商品或再通过当地商人之手继续向西辗转。

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　　身毒和中亚一带的的玻璃、宝石、海贝等奇珍异宝也随着返回的商队进入西南夷地区，并继续扩散至蜀地及即中原。此时的中原正陷入诸侯之间的战乱时期，以及与北方匈奴的连年战争，著名的北方丝绸之路也尚未开通，这条从西南通往身毒的古商道便成了当时中国与外面世界联系的主要通道。