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　　对于刘备伐吴，一些蜀中官员表示明确反对，其中就包括赵云。赵云认为：“国贼是曹操，而非孙权，且先灭魏，则吴自然投降。曹操虽死，曹丕篡汉，大失人心。如早日打下关中，居黄河、渭水上游以讨逆贼，关东义士必裹粮策马以迎王师。不应该放下曹魏，而先与吴开战；战争一旦爆发，就没有退路可言了。”与赵云持同样观点的还有费诗、秦宓等数位大臣。但刘备并未采纳相关建议，继续在成都动员伐吴行动。赵云和诸葛亮也皆未参加刘备伐吴的战争。

　　正在刘备准备伐吴的过程中，公元221年六月，张飞由于虐待下属，被其下属张达、范强（演义中作范疆）谋杀，并携其首级投奔孙权。张飞的意外之死，虽然为刘备带来巨大悲痛，但更进一步坚定了伐吴的决心。同年七月，刘备拒绝了东吴的请和，亲率大军四万人，沿江而下。
　　孙权见求和不成，为避免两线作战，便主动向曹丕示好称臣，释放于禁等人，被曹丕封为吴王。孙权派陆逊为都督，迎战刘备。两军接触之初，刘备气势强劲，陆逊采取了收缩防御的战略。刘备军深入吴境两三百公里后，开始遭到吴军的扼阻抵御，蜀军无法再继续前进，不得已便在巫峡、建平（今四川巫山北）至夷陵一线连营扎寨数百里。陆逊看此情形，认为反攻的机会来临，并决定采用火攻之策。

　　公元222年六月，大战开始后，陆逊命令吴军士卒各持茅草一把，乘夜突袭蜀军营寨，顺风放火。顿时火势猛烈，蜀军大乱，陆逊乘势发起总攻。蜀军伤亡惨重，一路溃败逃亡，几乎全军覆灭，蜀将冯习、张南、傅肜、马良以及土著部族首领沙摩柯等战死，黄权降魏。刘备退至永安（即白帝城），收拾散兵，同时赵云援军到达。由于白帝城易守难攻，仍在蜀吴边境，孙权听闻刘备驻扎在白帝城，心生忧惧，同时担心北面曹军浑水摸鱼，便派遣使者请和，刘备同意。

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　　夷陵之败，不但让刘备东取荆州的梦想破灭，也让新建的蜀汉政权受到沉重的打击，不仅损失大量士兵与物资，还有多名将领阵亡，致蜀汉的实力大损，此时的刘备心力极度交瘁。公元223年四月，刘备在白帝城忧愤而逝，享年63岁。临死前，刘备曾召诸葛亮至白帝城，并将蜀汉军政大权托付于诸葛亮。五月，刘备的尸体运回成都，八月，入葬于成都南郊惠陵，谥号昭烈帝，庙号烈祖。惠陵即今成都武侯祠诸葛亮殿之西南侧的“汉昭烈陵”，刘备的甘夫人、穆皇后先后合葬于此。

　　章武三年（公元223年）五月，17岁的刘禅在成都继位，史称后主。刘禅封诸葛亮为武乡候，诸葛亮正式开设丞相府，处理蜀汉全国军政事务。不久，再领益州牧，政事上的大小事务，基本由诸葛亮决定。
　　六月，南中地区以孟获为首的土著势力趁刘备逝世之机而发生叛乱，诸葛亮考虑到君主刚逝，刘禅刚刚即位，政局未稳，暂未发兵。但诸葛亮迅速着力于两件重要的事情，一方面派邓芝前往东吴巩固蜀吴同盟，另一方面安抚百姓，重视内政，事无巨细，完善了礼仪、官职、法律等各种制度，并大力发展农业生产，将蜀汉上下治理得井井有序，国富民实。

　　蜀建兴三年（公元225年）春天，蜀吴同盟得到巩固，蜀汉局势也基本稳定，诸葛亮亲率大军，深入南中不毛之地讨伐雍闿、孟获。诸葛亮采取参军马谡的建议，以攻心为主，先打败雍闿军，再七擒七纵孟获，收获其心，致其归顺。同年秋天，诸葛亮平定所有南中之乱，十二月班师回到成都。诸葛亮不但任用了孟获等一些南中将领，还征调了一批南中青壮劲卒，组建了骑兵劲旅“飞军”，成为了后期北伐的重要力量。

　　蜀建兴四年（公元226年），40岁的魏文帝曹丕病逝，23岁的曹叡继位。诸葛亮抓住这一时机，决定开始北伐。公元227年，诸葛亮以“兴复汉室，还于旧都”的主题，在成都向刘禅上《出师表》。自此，蜀汉在诸葛亮的主导下，开始了长达七年的五次北伐。
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　　公元227年三月， 诸葛亮率军到达汉中，顿兵于沔阳（今陕西勉县），新城太守孟达反魏应蜀，被司马懿攻破，孟达被杀。公元228年春，诸葛亮率军出祁山，魏国陇右的南安、天水和安定三郡投靠蜀汉，27岁的姜维也在其中。曹叡亲自到长安督战，命张郃率领步骑五万人前往汉中，大破马谡于街亭，同时赵云寡不敌众，失利于箕谷。无奈之下，诸葛亮拔西县千余户百姓返回汉中。第一次北伐宣告失败。诸葛亮于是“挥泪斩马谡”，并自贬三等。

　　同年冬，诸葛亮趁魏兵东下、关中虚弱之际，发动第二次北伐，出兵散关（今宝鸡西南），围陈仓（今宝鸡东），被魏将郝昭所拒，诸葛亮劝降不成，加之粮草不继，不得已退还汉中。魏将王双率兵前来追击，被蜀军斩杀。
　　公元229年春，诸葛亮发动第三次北伐，派陈式攻占武都（今甘肃成县周边）、阴平（今甘肃文县周边）二郡。魏国雍州刺史郭淮引兵救援，诸葛亮亲自率兵至建威（今甘肃西和县西）迎战，郭淮退军，蜀汉因此获得武都、阴平二郡。同年，孙权在东吴称帝。

　　公元230年秋，魏军分三路进攻汉中，司马懿走西城（今安康市西北），张郃走子午谷，曹真走斜谷。诸葛亮驻军于城固（今陕西城固县）、赤坂（今陕西洋县东二十里）。当时由于连续大雨三十余天，魏军无奈，只好撤退。同年，诸葛亮派魏延、吴懿西入羌中，大破魏后将军费瑶、雍州刺史郭淮于阳溪（今甘肃武山西南）。
　　公元231年二月，诸葛亮发动第四次北伐，率军再出祁山，开始以木牛流马运送军粮。当时魏国大都督曹真病重，曹叡任命司马懿接替曹真负责关中军事。六月，由于李严运粮不力，诸葛亮无奈还师。魏将张郃率军追击，不幸中箭身亡。
　　公元234年二月，诸葛亮经过三年休兵劝农、练兵讲武的准备，开始第五次北伐。其率大军出斜谷道，据五丈原（今陕西省岐山南），分兵屯田于渭水之滨，同时派使臣到东吴，希望孙权能同时攻魏。诸葛亮与司马懿两军相持，司马懿基本采取了坚守不出之策，以消耗蜀军。同年八月，诸葛亮因操劳过度而在营中病逝，享年54岁。诸葛亮死后，蜀军开始退兵。魏延与参军杨仪向来不和，诸葛亮也对魏延有所顾忌，死前便对杨仪有所嘱托。为顾大局，在马岱的协助下，杨仪诛杀魏延，保证了蜀军的顺利撤退。

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　　蜀军返回成都后，刘禅追谥诸葛亮为忠武侯。诸葛亮一生为官清廉、节俭自律。死前留下遗言，叮嘱部下将自己葬在汉中定军山（今属陕西勉县），依山势修建坟墓，墓穴仅能容纳棺材，自己穿着平常的服装即可，不须其他配葬之物。诸葛亮也曾向刘禅上报家产，家中只有800株桑树和15顷土地，而自己穿的都是朝廷赐封，就算儿子都是自给自足，自己没有一点多余的财产。蜀汉许多官员上书刘禅为诸葛亮立庙，朝廷以不符合礼制为由暂未采纳，于是每到其祭日，蜀中许多百姓便自发在道路上祭祀诸葛亮。直至景耀六年（公元263年），在习隆、向充的建议下，刘禅在远离成都的沔阳（今陕西勉县）为诸葛亮立庙。位于今成都市锦里旁边的武侯祠（因诸葛亮被封为武乡侯而得名），也成为了后世主要纪念刘备和诸葛亮之地，也是中国唯一的一座君臣合祀祠庙。在后世人的眼中，诸葛亮不但成为了智慧的化身，也成为了历代儒家官员的完美形象代表。唐朝诗人杜甫在《丞相》一诗中的描写，或许是对诸葛亮一生最好的纪念与评价：