王敦当时有手下有两个亲信，一个叫沈充为，一个叫钱风。这二人都是奸巧谄谀、凶恶狡诈之徒，知道王敦心怀异志，就在暗地里面撺掇他起事，两人常常为王敦出谋划策。而王敦也是宠信他们，于是二人权势倾重内外。

　　对于王敦的异心，元帝并非没有察觉，他也在做着准备，谯王司马承，为人忠厚而有节操，元帝亲近并信任他。元帝一天夜间召见司马承，把王敦替王导鸣不平要官位的上疏拿给他看，说：“以王敦近年来的功劳，现在的职位已够大了，但他的索求却没有止境，你说我到底该怎么办啊？”司马承说直接告诉他，先下手为强，后下手遭殃，你要不动手，王敦迟早会成为国家的祸患。”
　　刘隗也为元帝出主意，想派自己的心腹去镇守各地。当时刚碰上王敦上表，要让自己人沈充代替甘卓任湘州刺史。元帝对司马承说：“王敦叛逆的行为已经昭著，照这样的情势下去不会很久，朕就要遭受惠帝那样的命运了。”湘州占据长 江上游的地势，控制着荆州、交州、广州的交会处，我想让叔父您镇守那里，不知如何？”司马承说：“我既奉承诏令，必定尽力而为，哪敢再说什么！不过湘州经历战乱，人民稀少，物产凋敝，如果我去治理，得等到三年之后，才有能力参加战事。如果不到三年，即使粉身碎骨，也不能有太大的帮助。”司马承行至武昌，王敦设宴招待他，对司马承说：“大王平素是德才兼备的读书人，恐怕不是将帅之才。”司马承说：“您不知道就是了，铅刀虽不锋利，偶尔用得得当，也能割断东西。”这其实是班超的话，王敦对钱凤说：“他不知畏惧却要学班超说豪言壮语，足以知晓他不通军事，不会有什么作为。”于是听任司马承到任。当时湘州土地荒芜，官府和私人均财用短缺，司马承带头节俭，尽心安绥和抚恤民众，很有能干的名声。

　　除了让人镇守湘州以外，司马睿为防备王敦，还让刘隗和戴渊以防备北方胡人为名领兵出镇，这些都令王敦十分愤怒。刘隗虽在外地，但朝廷的机密事宜、任免士大夫等，元帝都和他秘密商议。王敦送信给刘隗示好说：“近来承蒙圣上垂青您，现在国家的大敌未能翦灭，中原鼎沸，我想和您同心合力辅佐王室，共同平定海内。此事如能行得通，那么国运由此昌隆。否则国家便永远没有希望了。”刘隗却回答说：“‘鱼得处于江湖就会彼此相忘，人为追求道义也会彼此相忘’，‘竭尽自身的力量，以效忠贞’，这是我的志向。”说白了就是道不同不相为谋，王敦得到这封信，是勃然大怒，给你脸你不要脸，那我就撕下你的脸。太兴四年（321年）豫州刺史祖逖病逝，令王敦以为再无人可以在军事上威胁他，最终决意举兵动乱。

　　永昌元年（322年），王敦举兵向建康前进，这起兵总得有个由头吧，于是王敦就打着清君侧，诛刘隗的旗号，王敦党羽沈充亦在吴兴举兵响应王敦。司马睿对王敦的行为十分愤怒，于是决意与他决战，要亲率六军与王敦对抗，并召命刘隗和戴渊回建康准备防卫王敦的进攻，又下令斩杀王敦就可封为五千户侯。在朝中任光禄勋的王敦兄长王含见此偷偷乘船投奔王敦。
　　王敦同时呼唤梁州刺史甘卓，请他一同进攻朝廷，甘卓原本答应，但最终甘卓都没有前来，更派人谏止王敦，这让王敦大惊失色，赶紧以公爵之位请求甘卓支持，甘卓对他的立场犹豫不决。王敦又想请司马承入伙，但司马承拒绝，他也不想想，人家是元帝的亲信叔叔，能跟他王敦走嘛，司马承派主簿邓骞到襄阳劝甘卓反对王敦，支持朝廷。虽然邓骞多番规劝，但甘卓仍然不能决定立场。王敦见甘卓犹豫不决，害怕他在背后反对自己，于是派参军乐道融去请甘卓前来支持。但乐道融愤恨王敦目无君上，图谋夺位的行为，于是背叛王敦，要甘卓与他合作，袭击王敦的根据地武昌。甘卓听后终于有了决定，于是派部下称王敦叛逆，率兵讨伐，甘卓因而获任命为镇南大将军、侍中、都督荆梁二州诸军事，荆州牧，梁州刺史；罗英被派到到广州与陶侃相会，陶侃也派参军高宝率兵北上。武昌城中传闻甘卓军已到，众人大惊而离散。到这个时候，支持朝廷的一方明显占了优势。

　　王敦派人率军二万进攻湘州治所长沙，因为长沙城城池不稳固而又缺乏军需储备，众人都十分恐惧，有人更劝司马承投靠陶侃或退守零陵或桂阳，但司马承坚持要全城固守。甘卓写书司马承要出兵沔口断绝王敦归路，藉以解除长沙之围，但司马承劝他直接攻击王敦。同时王敦亦派人向甘卓求和，这甘卓再次犹豫，在路上停驻了数十日仍不前进。这武昌的局势就慢慢缓和，而长沙却越来越紧张。

　　被召还建康防守的刘隗回京时受到百官在道上欢迎，意气自若。入宫后与刁协要求司马睿因王敦叛乱而尽诛王氏，但遭到拒绝，刘隗因而有惧色。同时王导亦率宗族子弟二十多人请罪，都被司马睿原谅。王导任前锋大都督，戴渊任骠骑将军，周札为右将军、都督石头诸军事。又命王廙劝止王敦，但王敦不听，更留下王廙自行任用。王敦一路前进，逼近建康时，刘隗被指挀守金城，周札守石头城，司马睿亲自领军在城郊准备迎战。

　　王敦兵临石头城后，打算先进攻金城，打击刘隗。但部将杜弘认为刘隗死士众多，不易攻克，建议先攻石头城；又认为周札少有恩德，士众不服他，易于攻克，而石头城一旦被击破，刘隗就会退走。王敦听从并进攻石头城，周札果然开城门投降。王敦因而占据石头城。司马睿于是命刘隗、戴渊、刁协、王导、周顗、郭逸和虞潭等率军进攻石头城，但都被王敦军打败。太子司马绍知道诸军兵败后打算亲率将士决一死战，但被太子中庶子温峤谏止。

　　这王敦占据石头城之后，又打败朝廷的军队，等于说已经取得这场战争的胜利了， 他不入宫朝见司马睿，更放纵士卒四处抢掠，当地大乱，官员都逃走，只余下安东将军刘超率众与两名侍中侍奉司马睿。司马睿虽然是皇帝，但是自己失败了，也只好脱下戎服，派使者向王敦求和，可见这皇帝当的真的窝囊。同时，兵败的刁协和刘隗回宫见司马睿，司马睿流着泪劝二人快点逃走避祸，更给予二人人马让他们逃走。但刁协因年老而不能骑马，亦对人无恩情，元帝召募刁协随从时竟然全都推辞。刁协走到路上被人杀死，首级被送到王敦那里；刘隗则领家属北逃至后赵。

　　王敦占据石头城，也没有说废立皇帝之类的，司马睿命令百宫到石头城见王敦。后任命王敦为丞相、都督中外诸军、录尚书事、江州牧、封武昌郡公，其实就是一人之下，万万人之上了，王敦假意辞让。

　　王敦见太子为人勇敢而有略，朝野中人都支持他，王敦于是打算以不孝为名废了他，以免日后阻碍自己专政，但遭到温峤的大力反对，其他人亦同意温峤，王敦无法得逞。但王敦却因周顗和戴渊二人有很高的名声和才能而十分忌惮，将二人杀害。杀周顗之事还有个典故，周顗，字伯仁，王敦起兵之后，有人向晋元帝建议，杀光在南京的王氏家族成员，晋元帝未答应。如此，王导听闻后仍大为惊恐。于是王导带领有官职的宗族子弟二十几人，亲自到晋元帝前哭诉，说家门不幸，出了王敦这个叛臣逆子，但我们一心为公，绝对忠于陛下。不仅如此，此后每天，王导都带着这二十几人，到殿外门口站着，以示清白，没有通敌。