天启二年，努尔哈赤大举进攻辽西，明军节节失利，王化贞倚为心腹的中军孙得功阵前叛降后金，明军大败，而传说中的蒙古大军踪迹全无。蒙在鼓里的王化贞被亲军挟上马背，仓皇逃出广宁，向南而逃，路上遇见从右屯赶来的熊廷弼。二人马上相见，饶是王化贞脸皮够厚，巧舌如簧，此刻见了熊廷弼，羞臊难当，满面通红，无地自容，一句话说不出来，放声大哭。
　　熊廷弼冷冷的看着王化贞，轻蔑、嘲讽、愤怒兼而有之，就是没有同情，嘴角微笑，问“贵抚常言，六万人马即可一鼓荡平，今日如何？”。王化贞听了，恨不得立刻找个地缝钻进去，哭着对熊廷弼说，自己无能，失守广宁，百死莫赎，如今当务之急请经略大人主持大局，固守宁前。熊廷弼听罢，又是一阵冷笑，说“为时晚矣，为今之计只有护送百万军民入关，再做道理”，随即下令将宁远等城堡中的粮草器械全部烧毁，然后携带数十万哭声不绝的辽民，逃入山海关。后金不战而得广宁和河西之地。

　　熊王二人很快被解拿进京，熊廷弼先是被革职听勘，天启五年（1625年）被处死，传首九边，王化贞被投入大牢，一直到崇祯五年（1632年）才被处死。
　　命运对毛文龙的垂青很快来到。天启元年（1621年），毛文龙得到情报，后金镇江城（今辽宁丹东九连城）守备空虚，守城的中军陈良策愿为明军内应，毛文龙当即夜半出击，一举攻下镇江城，生擒后金守将佟养真以下六十余人。消息传开，明朝人心振奋，认为毛龙文在明军屡战屡败之后，能立此奇功，真是空谷足音。毛文龙夜袭镇江，一举成功，赢来世人一片赞颂，只有辽东经略熊廷弼不以为然，他认为，毛文龙此举过早发动，破坏了他三防布置的大局，而且打草惊蛇，必遭后金疯狂反噬。果不其然，毛文龙在镇江呆了不到三天，就遭到后金大军反扑，毛文龙仓皇逃出，镇江全体军民尽死于后金屠刀之下。

　　天启二年（1622年）六月，毛文龙一步登天升为平辽总兵官，挂征虏前将军印，时年四十七岁，淮阴之兆如实兑现了。天启三年（1623年）二月，赐尚方剑，加都督佥事衔。一年之间，从多如牛毛的游击升为屈指可数的总兵，世所罕见。

　　之后，后金对毛文龙继续追杀，毛文龙几次险些丧命，最后跑到鸭绿江口的皮岛。皮岛在鸭绿江口，靠近朝鲜，东西十五里，南北十里，大概相当于半个丰台区大小。毛文龙上了皮岛，当时后金没有水师，后金军只能望洋兴叹，再也捉不住他。
　　上了皮岛，最大的妙处在于再也不用担心后金追杀，性命有了保障。毛文龙开始大张旗鼓的建设皮岛，皮岛成为东江镇的开镇之地。毛文龙接纳了许多从辽东逃来的难民，把他们组织起来，在岛上屯田造屋，打发他们去朝鲜境内挖取人参。
　　毛文龙盘踞皮岛，朝鲜自然就成了他的后方，由于朝鲜是明朝的属国，对明朝一向忠顺有加，新任国王仁祖李倧又是铁杆的亲明仇金派，他给了毛文龙极大的支持，每年接济毛军粮米数万石，最多的天启七年达到十五万石。
　　东江开镇之后，很快成为一个贸易中心，许多关内客商，有的远至江浙，陆续而来，络绎不绝，用汉地的布匹丝绸、茶叶瓷器等物交换关外的人参貂皮，毛文龙派人在海上收取来往客商的交易税，获利丰厚。

　　皮岛开镇后，银子哗哗而来，官爵一路上升，毛文龙不再像以前一样亲冒矢石，身先士卒了。他深居皮岛，养尊处优，很快就把左都督总兵官的官威和排场培养出来了。一天要吃五六次饭，菜品多达五六十个，小妾有八九个，都是一身珠光宝气，侍女如云，管家三十多个，负责传达室的门子三十五个，奴仆数百，亲军数百，赫赫扬扬，说是海外天子也相差无几。
　　毛文龙发迹之后，没有忘记提携他的伯乐-身在狱中的王化贞，一再上书皇帝，请求释放王化贞并官复原职，他愿意在王化贞麾下恢复辽东。
　　镇江之捷，是一场规模很小的局部战斗，对辽东战局影响甚微，但对于毛文龙本人却是飞黄腾达的跳板。从中，毛文龙嗅到了军功对维系自身地位的重要性。
　　此后，毛文龙发挥他善于宣传造势、虚报夸张的特长，频频向朝廷报捷。而且经常是上报一战斩杀后金军数万，塘报上累计斩首数前后加起来足够把当时后金全部军队来回砍杀好几次。
　　毛文龙另一个惯用手法就是假借辽东难民之口，来颂扬吹嘘他的本事。如天启二年，毛文龙声称据想投靠的辽东难民说，努尔哈赤和后金诸贝勒曾经讲过“不怕山海关上如何防守，只怕毛总兵处有精兵三十万”言之凿凿，可谓得吹牛大法中“借着吹”的精髓。
　　更绝的是毛都督别出心裁的献俘。献俘作为一种军礼，在中国由来已久，《左传》中就有多处献俘的描写。献俘仪式繁琐而隆重，历代沿用不废，但都是抓住敌方首脑人物或重要将领才举行献俘仪式。从天启二年开始，毛文龙不断地向朝廷献俘，献俘对象不是后金重要人物，也不是成百上千俘虏，而是三三两两，最多不过百余人，少则有三五人，但是频率很高，一年之内献俘几次。令人发指的是，献俘对象很多是无辜良民。

　　天启四年（1624年）五月，浙江秀水（今浙江嘉兴）人谭昌言为登莱参政，毛文龙献俘经过他手，奇怪的是这些俘虏说话口舌不清，谭昌言用药配成汤，给这些人服用，十天之后，终于会说话了，经询问，都是辽东难民，无故被毛军抓来充作后金战俘。
　　同年九月，毛文龙又献俘，兵部在朝阳门会审俘虏，发现这些俘虏当中竟然有幼童四名，幼女四名，妇女一名，都是瘦弱不堪，奄奄待毙，经查，原来是无辜山民，被毛军拿获报功。凡此种种，不胜枚举。
　　天启五年（1625年）八月，毛文龙献俘三十一名，游击董武周押解七名，刚走到广鹿岛，毛文龙派毛承选持令箭赶来，说有机密军情，把其中的六人带回皮岛，另外六人进京。献俘大事，如此儿戏。
　　毛文龙远居海外，朝廷对其没有半分约束。其军队号称毛兵，完全听命于毛文龙一人，成为其私人武装，各级将官，全由毛文龙自行任命，毛都督兴之所至，大封官爵，都司以上军官多达数百人，副将、参将比比皆是。毛文龙大概很喜欢看残唐五代，仿效书中的李克用、朱温、王建，把部下将领数百人都收为义子、义孙，后来著名的孔有德、耿仲明、尚可喜都是他的义孙，孔有德还有一个文艺范儿十足的名字毛永诗。

　　东江开镇后，毛文龙向朝廷上报他的军队人数多达十万，甚至十五万，几乎比整个辽东镇的军队还要多，超过他实际军队数量的好几倍。意图也很明显，就是向朝廷多要军饷。
　　尽管毛文龙上报的军队数量如此庞大，户部对东江也是有一口没一口的不给饱饭吃。东江粮饷，天启七年以前是每年本色（粮米等实物）、折色（银两）各二十万，天启七年最多，折色四十三万，本色米三十七万石。对于皮岛十几万军民而言，远远不够，仗着朝鲜接济，勉力维持。底层士兵军饷七钱银子，一斛（五斗）米，比起关宁部队每月银一两四，米一斛少了很多，生活很苦。岛上的辽民更是惨不可言，毛文龙逼令他们每日背米一升，上岸采参，很多人饿死道路。即便如此，毛文龙把辽民视作他的私产，来，全部笑纳，走，决不允许。是以后来袁崇焕所说，皮岛之中，饿死的辽民白骨如莽，不是虚言。