云南在前一年年初发生了武定土司叛乱，被英国公沐天波平定，但土司沙定洲随即叛乱，占据昆明，大西军借平定土司叛乱的名义，于这年三月初进入云南，随后相继占领云南全境，沙定洲之乱被平定。占领云南之后，大西将领相互协调，将云南治理的井井有条，民生安定，史实有载。

　　占领云南后，大西政权不再以独立政权的面貌出现，而是名义上遵从永历朝廷正朔，但实际上仍然具有极大的独立性。就在反正的各支军队逐渐瓦解败亡，永历朝廷一逃再逃的时候，大西军却开始了进取的准备。
　　永历四年年底，朝廷争论许久的是否册封孙可望为秦王的问题终于得到解决，步入绝境的永历帝终于同意封孙可望为冀王。腊月，大西军出云南，收拾贵州、川东一带的土军阀，准备东伐，永历朝廷终于重新找到了希望。
　　然而永历五年，大西军还没有真正地对清军展开大的军事行动。这一年三月，孙可望派遣部将贺九珍等部前往南宁保护永历帝。四月，孙可望部将冯双礼部收复沅州，湘西一带光复。七月，浙江清军对四明山抗清义军（黄宗羲所经营的抗清基地）展开镇压，八月，清军对舟山群岛明军展开进攻。而同时，金厦二岛的郑成功，与部将施琅的矛盾不断激化，最终导致施琅叛逃。十月，孔有德率军从桂林南下，逼近南宁，永历帝在将领的保卫下，逃往贵州安隆千户所，并以之为行在。

　　日期：2013-03-13 23:00:19
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　　故而到永历五年（1651）年底，四明山抗清势力覆灭，舟山失陷，北方及东南的抗清根据地被逐一摧毁，广西一省沦陷，南明的疆域，仅仅寄靠于据滇黔两省的大西政权之上了。而南明拥有的抗清势力，也只有大西军、夔东忠贞营、金厦郑成功张煌言三支了。在这三支军队中，前两者各自拥有十万以上的兵力，熟悉陆战，是陆地上可以与清军决战的主力部队，而郑成功、张煌言一支两部，多为水军，无法与清军主力正面抗衡，但其有水军所具有的极大的优势，可以利用在海上的机动性，奇袭南京奇袭北京都不是没有可能。

　　永历六年公元1652年，永历朝廷迎来了抗清的第二次大潮。
　　首先开始出战的是郑成功。这年正月，郑成功主力齐聚海澄港，二月即围攻漳州城，打算在福建大陆开辟根据地。三月，清军提督陈锦援救漳州，被郑成功击败。
　　其次开始出动的是李定国。五月，大西军的二号人物李定国领兵入湘，旋即收复靖州。此后，李定国连战连捷，湖南的清军纷纷闻风而逃，退守湖北，湖南完全光复。而六月底，李定国转战广西，首先攻克全州，清定南王孔有德率军前往兴安阻击，被李定国完败，逃回桂林。七月初四，李定国率领明军攻克桂林，孔有德在靖江王府自焚，定南王被击杀一事传出，立刻震动了华夏。随后，李定国一鼓作气，到八月十五收复梧州，广西一省已经全部光复。

　　就在李定国在湖南、广西战场节节胜利的同时，为配合作战，刘文秀也率领大军，北伐四川。八月二十五，部将白文选部收复重庆，活捉清将白含真。到十月，清军吴三桂等部节节败退，一直退居保宁府（今四川阆中），四川一省其余州县全部光复。十月初八，刘文秀为全歼吴三桂部，四面围困阆中城，发动保宁战役，但正因为四面围困，犯了兵家大忌，导致吴三桂作困兽之斗，竟然击败明军，保宁战役最终失败，刘文秀败退，返回贵州，因此而被孙可望革除兵权。但明军方面仍旧占据着四川的大部分府县，吴三桂虽然保住了保宁，却也无力南下。

　　清廷对明军的大反攻大为吃惊，当年七月即命敬谨亲王尼堪率领八旗精兵南下镇压。这是清廷方面主力八旗军第一次不是在秋冬之际南下作战，主要原因就是李定国的战略反攻打乱了清军的部署，主动权被捏在了明军的手里。
　　但镇压一词明显不符史实。尼堪于十一月到达湖南境内，李定国先在长沙阻击清军，然而清军士气正锐，强攻长沙之下，李定国也力战不支，最终长沙失守。然而李定国随即重新部署，率领大军退守衡阳，借助于衡阳城内外的街巷与密林埋伏下重兵。十一月二十二晚，尼堪率大军乘胜冒进，进入明军的埋伏圈，李定国一声令下，四面八方突然涌出无数明军士兵，抢在头阵的尼堪被明军击毙，八旗精兵也遭到重创。这场战役不仅击杀了清军的亲王大将，而且也是自清军入关以来，明军第一次在野战中击败纯八旗铁骑，打破了八旗军不可战胜的神话，对于消除长久以来汉族官民对八旗精兵的畏惧心理，鼓舞人心，振奋士气，起到了莫大的效果，史称“衡阳大捷”。

　　日期：2013-03-13 23:01:32
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　　然而李定国苦战于湖南、广西，刘文秀也曾力战于四川，但孙可望却一直坐镇贵阳，没有配合两军出战湘北和湖北，也没有联络夔东的忠贞营东出荆楚以策应。李定国孤军难以应付湖广、广东两面，就在李定国从广西北上迎战尼堪的同时，广东的尚可喜部趁广西空虚，再次占领梧州、贺州、桂林等地。永历七年1653年，二月，为解决广西的问题，李定国从湖南返回广西，重新收复沦陷州县，并东出肇庆，积极联络郑成功夹击广州，收复广东全省。但当时郑成功一则在海澄抵抗清军固山额真金砺的进攻，二则清廷有意招降郑成功，对于李定国夹击广东的计划，并没有给予回应。李定国衡州一战实力也一定程度的受损，攻打肇庆失利，又得不到郑成功的响应，随即撤回广西。

　　李定国在1652年连败清军二王，收复广西全省，湖南半省，其功勋引起了孙可望的嫉妒，大西军内部的裂痕已经开始明显扩大。在李定国东出广东的同时，1653年孙可望也正式领兵东伐，收复辰州府，但随即在三月份的宝庆府周家铺战役中败于清军洪承畴部，东伐失利。

　　永历八年，公元1654年三月初，李定国再次反攻广东，汇集钦州、廉州、高州等地的抗清义师一直打到广州新会。与上次一样，李定国仍旧派人联络郑成功配合作战。但当时郑成功正忙着攻打漳州，为自己在福建独立开辟出一片地盘，又派兵北上策应永历朝廷会师长江的计划，无心理会李定国的策略，没有对其足够重视。十月，李定国亲自前往新会督战，腊月，清军尚可喜反攻新会，李定国军作战失利，随即退回广西，第二次东伐计划再次失败。

　　而相反，孙可望却没有那么积极，他一直驻守贵州，并且野心逐渐膨胀，甚至妄图废掉永历帝，自己黄袍加身。除了这年年初，江南的钱谦益联络西南明军和东南明军实施长江会师的战略，联合攻打南京以外，没有过任何大的军事行动。而郑成功所属张煌言等部也因为贵州按兵不动，广东战事毫无进展，虽然率水军于三月初、三月底、腊月三次进入长江，多次摧垮清军在瓜州设置的江防要塞，甚至兵临南京城下，但因为孤军奋战无法左右大局，最终退出长江，回到东南沿海。