大汉初年，匈奴的势力先于汉家到达西域。冒顿单于先后征服了由敦煌、祁连山退到此地的乌孙、大月氏，又迫使楼兰等国投降，葱岭以东二十余国皆归属匈奴。匈奴日逐王在焉耆、尉犁间设“僮仆都尉”统治各国。压榨十分残酷，使西域成为向中原进攻的重要基地。
　　武帝建元三年（公元前138年），雄才大略的武帝陛下遣张骞出使大月氏。历时一十三年，始开汉家西域之迹。得知西域之地域广大，物产丰富，推动武帝打通了河西。另外，得知蜀地另有一路通往西域，也促使武帝打通了西南夷。
　　元狩四年（公元前119年），由于河西已经收回。武帝命张骞为中郎将率三百人、马六百匹、牛羊万头，并持金币帛等财物直达乌孙。意欲邀乌孙共击匈奴。
　　乌孙与月氏本来均在敦煌祁连间游牧。乌孙王难兜靡被月氏攻杀时﹐他的儿子猎骄靡刚刚出世﹐由匈奴冒顿单于收养成人﹐助其复兴故国。老上单于进攻月氏，月氏战败西迁至伊犁河流域﹐赶走久在当地游牧的塞人。老上单于与乌孙昆弥猎骄靡合力进击迁往伊犁河流域的月氏﹐月氏不敌﹐遂步塞人后尘亦南迁大夏境内。在塞人与月氏大部南下以后﹐乌孙便放弃了敦煌祁连间故土﹐迁至伊犁河流域。猎骄靡感念匈奴单于救护自己的恩德﹐却又不愿长此蜷伏于匈奴肘腋之下。但张骞到达时正值乌孙内乱，起因是猎骄靡年老，准备将王位传给早亡太子的儿子军须靡，引起次子大禄不服。猎骄靡分一万骑给军须靡防备大禄，乌孙国内分为三派。这种情形下，猎骄靡没有允诺与汉的结盟。但张骞遣副使分赴大宛、安息、大月氏、康居、大夏、身毒、于田等国，大汉声名远播，开始了与西域诸国的交往。

　　武帝元封三年（公元前108年），由于匈奴的压力以及对迎送汉使不堪忍受，正当玉门关通天山要冲的姑师（即后来的车师）和楼兰充当匈奴耳目，甚至劫杀汉使。汉将赵破奴领“属国骑”及郡兵数万人向姑师进攻。主帅赵破奴亲率轻骑700余人先抵楼兰国，生擒楼兰王。随即转兵姑师，再破之。汉军攻破楼兰、姑师的消息远传至乌孙、大宛。元封四年（公元前107年），汉家将边防要塞修至玉门关，保障敦煌以西的通路安全。

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　　武帝元封六年（公元前105年），西域大国乌孙献良马千匹为聘，武帝将江都王刘建之女刘细君作为公主嫁与昆弥猎骄靡。猎骄靡立细君公主为右夫人。不久，匈奴闻讯，也将单于的女儿嫁与昆弥，被立为左夫人。细君公主身处异域，语言不通，加以昆弥年老体衰，只好自制宫室独居，生活异常愁苦。她曾作歌曰：
　　“吾家嫁我兮天一方，远托异国兮乌孙王。
　　穹庐为宝兮旃为墙，以肉为食兮酪为浆。
　　居常土思兮心内伤，愿为黄鹄兮归故乡。”

　　武帝知道后，对细君公主甚表同情，因此每隔一年，就派使者携带帷帐、锦绣等物，到乌孙表示慰问。猎骄靡死后，细君公主改嫁猎骄靡的孙子军须靡昆弥。细君公主死后，武帝封楚王刘戊的孙女刘解忧为公主，嫁与军须靡。
　　武帝太初元年（公元前104年），武帝为得大宛汗血马，命车令为使，带黄金二十万两及一匹黄金铸成的金马去大宛贰师城求换汗血马。大宛王毋寡拒绝，车令怒，出言不逊，椎破金马而去。大宛王见汉使无礼，命东部属邑的郁成王杀死使团，夺走金银财宝。武帝得知后大怒，遂令李广利为贰师将军，率属国骑兵六千及郡国恶少年数万征讨大宛。西域路远，沿途的小国又闭门拒供水粮，未达贰师即败于郁成城，生还者十之一二。于太初三年（公元前102年）退至敦煌。武帝闻之震怒，下令退入玉门关者立斩。贰师将军只好在敦煌过冬。

　　武帝太初四年（公元前101年），武帝再调集汉军六万、马三万匹，牛十万头，命贰师将军再讨大宛，并派遣水利工匠随军出发。西域小国畏惧，壸浆箪食以迎，只有轮台闭拒，贰师将军怒，陷城后屠之。汉军绕过郁成城，围攻大宛城四十余日，杀死大宛兵将无数，水利工匠又切断大宛水源，大宛贵人最后被迫杀死毋寡求和。汉军选良马数十匹，中等以下公母马三千匹，指定昧蔡为大宛王。之后再率大军攻郁成城，郁成王逃至康居，康居王将郁成王抓起来献给汉军，押送的骑兵赵弟为防郁成王逃走，中途就砍下他的脑袋。

　　由于车师位置正处匈奴控制之下，车师往往站在匈奴一边与汉为敌。汉军征匈奴时，也不能不同时进攻车师。武帝天汉二年（公元前99年），李广利、李陵攻匈奴，同时派匈奴降者开陵侯成娩率楼兰兵伐车师。李广利所率汉军大败，同时匈奴派数万骑救车师，开陵侯无功而返。武帝征和四年（公元前89年），再遣李广利、商丘成、马通击匈奴。由于马通所率四万骑必须过车师，令开陵侯率楼兰、危须、尉犁等六地兵攻车师，车师降。

　　车师降汉后，匈奴不甘放弃此地。昭帝年间，匈奴派四千骑屯田车师，车师被迫从之。昭帝末年，乌孙军须靡死后，解忧公主嫁给继位的军须靡叔叔之子翁归靡昆弥为妻。匈奴联合车师多次攻打乌孙，夺走许多地方，还强迫乌孙将解忧公主送往匈奴，断绝与汉朝的关系。解忧公主与翁归靡上书宣帝，愿与汉军共同夹击匈奴。
　　宣帝本始二年（公元前72年），度辽将军范明友率3万骑出张掖至蒲离侯水；前将军韩增率3万骑出云中至乌员、侯山；后将军赵充国率3万骑出酒泉至侯山；祁连将军田广明率4万骑出西河至鸡秩山；虎牙将军田顺率3万骑出五原至丹余吾水；校尉常惠监乌孙国兵5万人攻至右谷蠡王庭，汉军与乌孙合力重创匈奴。车师复归汉。
　　至车师王乌贵立，与匈奴联姻，劫夺汉通乌孙之使者。宣帝地节二年（公元前68年），侍郎郑吉屯田渠犁。秋，奉命发诸国兵三万人及屯田卒一千五百人西击车师，车师王降汉。郑吉派兵士三百屯田车师，因功晋升卫司马，受封护鄯善以西使者，护卫南道。后来在匈奴的强攻下，郑吉奉命于宣帝元康四年（公元前62年）撤离车师，还屯渠犁。

　　宣帝神爵二年（公元前60年），匈奴日逐王先贤掸与握衍朐鞮单于不和而降汉，郑吉将其部众安置于河曲，护送日逐王至京师，宣帝封日逐王为归德侯，留居长安。次年，以郑吉为“西域都护”，册封西域三十六国首领管理各地事务，皆佩汉印绶，计三百七十六人。从此西域列入大汉版图。
　　西域都护府建立后，乌孙与汉更加密切。翁归靡上书，愿立解忧所生子元贵靡为嗣，要求再派汉公主联亲，宣帝派解忧的侄女相夫为公主，下嫁元贵靡；乌孙也派使者三百人，来大汉迎娶相夫。当相夫一行到达敦煌时，得知翁归靡已死，乌孙贵族另立军须靡匈奴夫人所生子泥靡为昆弥。汉廷对此十分不满，迎回相夫。
　　泥靡号“狂王”，继位之后，娶解忧为妻，生一子鸱靡。但是，解忧公主与泥靡的关系异常紧张。泥靡为人暴戾，乌孙政局不稳。解忧公主决定翦除暴君，在酒宴上派人击杀。泥靡受伤逃走，其前妻所生之子细沈瘦，发兵将解忧公主围于赤谷城。直至数月后，郑吉发兵救公主，细沈瘦才被迫退去。